nuntii

In investigationibus oncologicis, mensurae eventuum compositae, ut superviventia sine progressione (PFS) et superviventia sine morbo (DFS), magis magisque substituunt fines traditionales superviventiae generalis (OS) et factae sunt basis probationum clavis ad approbationem medicamentorum ab Administratione Ciborum et Medicamentorum Civitatum Foederatarum (FDA) et Agentia Medicamentorum Europaea (EMA). Hae mensurae efficientiam probationum clinicarum emendant et sumptus minuunt per combinationem eventuum multiplicium (e.g., incrementi tumoris, morbi novi, mortis, etc.) in unum tempus ad eventum finem, sed etiam problemata creant.

Mutationes in finibus experimentorum clinicorum antitumoralium

Decennio 1970, FDA (Administratio Ciborum et Medicamentorum Oncologicorum) rationem responsus obiectivam (ORR) adhibuit cum medicamenta contra cancrum probaret. Non ante decennium 1980, Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) et FDA agnoverunt emendationes in superviventia, qualitate vitae, functione physica, et symptomatibus tumori conexis non congruere cum correlationibus ORR. In experimentis clinicis oncologicis, OS (Superviventia Totalis) est melior finis clinicus ad metiendum beneficium clinicum directum. Nihilominus, ORR manet finis clinicus alternativus communis cum consideratur approbatio accelerata medicamentorum contra cancrum. In experimentis unius brachii in aegrotis cum tumoribus refractariis, ORR etiam specifice consideratur ut finis clinicus primarius.

Inter annos 1990 et 1999, 30 centesimae experimentorum medicamentorum contra cancrum ab FDA approbatorum OS ut primarium finem clinicum adhibuerunt. Cum therapiae directae evolutae sunt, primarii fines clinici ad medicamenta anticancerosa aestimanda adhibiti etiam mutati sunt. Inter annos 2006 et 2011, numerus ille ad 14.5 centesimas decrevit. Cum numerus experimentorum clinicorum cum OS ut primario fine decrevit, usus finium compositorum, ut PFS et DFS, frequentior factus est. Pecunia et angustiae temporis hanc mutationem impellunt, cum OS longiora experimenta et plures aegros quam PFS et DFS requirat. Inter annos 2010 et 2020, 42% experimentorum aleatoriorum moderatorum (RCTS) in oncologia PFS ut primarium finem habent. 67% medicamentorum antitumoralium ab FDA inter 2008 et 2012 approbatorum in finibus alternativis fundata erant, quorum 31% in PFS vel DFS fundata erant. FDA (Administratio Ciborum et Medicamentorum), nunc utilitates clinicas DFS (Scientiae Liberae Suspensae) et PFS (Scientiae Liberae Suspensae) agnoscit et permittit ut ut primae fines in experimentis approbationem regulatoriam petentibus adhibeantur. FDA etiam nuntiavit PFS et alias fines alternativos adhiberi posse ad approbationem medicamentorum pro morbis gravibus vel mortiferis accelerandam.

Finis curationis non solum evoluentur dum novae curationes excogitantur, sed etiam dum methodi imaginum et probationum laboratorio factae meliores fiunt. Hoc demonstratur per substitutionem criteriorum Organizationis Mundi Sanitarius (OMS) cum criteriis RECIST ad Aestimationem Efficaciae in Tumoribus Solidis (RECIST). Dum medici plura de tumoribus discunt, aegroti olim stabiles habiti in futuro micrometastases habere possunt. In futuro, nonnulli fines curationis fortasse non amplius adhibebuntur, et novi fines curationis emergere possunt ad approbationem medicamentorum tuto accelerandam. Ortus immunotherapiae, exempli gratia, ad evolutionem novarum normarum aestimationis sicut irRECIST et iRECIST duxit.

Conspectus puncti terminalis compositi

Fines compositi late in studiis clinicis adhibentur, praesertim in oncologia et cardiologia. Fines compositi vim statisticisticam augent, numerum eventuum augendo, magnitudinem exempli requisitam, tempus observationis subsequentis, et pecuniam reducendo.
Finis compositus latissime in cardiologia adhibitus est eventus cardiovasculares adversi maiores (MACE). In oncologia, PFS et DFS saepe ut indices pro superviventia generali (OS) adhibentur. PFS definitur ut tempus a randomizatione ad progressionem morbi vel mortem. Progressio tumoris solidi plerumque definitur secundum normas RECIST 1.1, inclusa praesentia novarum laesionum et augmento laesionum designatarum. Superviventia sine eventibus (EFS), DFS, et superviventia sine recidivo (RFS) etiam fines compositi communes sunt. EFS in experimentis therapiae neoadjuvantis, et DFS in studiis clinicis therapiae adjuvantis adhibetur.

Effectus diversi in variis therapiis in finibus compositorum

Relatio tantum eventuum compositorum etiam ad assumendum effectum curationis ad singulos eventus componentes pertinere potest, quod non necessario verum est. Assumptio clavis in usu finium compositorum est curationem componentes simili modo immutaturam esse. Attamen effectus therapiae antitumoralis in variabiles ut incrementum tumoris primarii, metastasis, et mortalitas interdum in directionem oppositam eunt. Exempli gratia, medicamentum valde toxicum propagationem tumoris minuere sed mortalitatem augere potest. Hoc erat casus in studio BELLINI aegrotorum cum myeloma multiplo recidivante/refractario, ubi PFS emendata est sed OS inferior erat propter maiores rates infectionis curatione relatas.

Praeterea, sunt data praeclinica quae suggerunt usum chemotherapiae ad tumorem primarium minuendum propagationem distantem in quibusdam casibus accelerare, quia chemotherapia cellulas primordiales eligit quae metastasim incitare verisimilius sunt. Hypothesis directionalitatis vix valet cum magnus numerus eventuum in extremo composito adsit, ut fit cum quibusdam definitionibus PFS, EFS, et DFS. Exempli gratia, experimenta therapiae transplantationis cellularum primordialium haematopoieticarum allogeneicarum saepe extremo composito utuntur qui mortem, recidivationem cancri, et morbum graft-versus-host (GVHD), quod RFS sine GVHD (GRFS) appellatur, includit. Therapiae quae incidentiam GVHD minuunt, ratem recidivationis cancri augere possunt, et vice versa. In hoc casu, rates GVHD et recidivationis separatim analysandae sunt ut accurate rationem periculi et beneficii curationis metiatur.

Relatio consueta de diversis ratibus eventuum pro eventibus complexis efficit ut effectus curationis in singulis componentibus in eadem directione sint; quaevis "heterogeneitas qualitativa" (id est, differentiae in directionalitate) ad usum inefficacem criteriorum finium compositorum ducit.

EMA commendat "analysim singularum generum eventuum utens tabulis summariis descriptivis et, ubi aptum est, analysi periculi competitivi ad explorandum impulsum curationis in singulos eventus." Tamen, propter vim statisticisticam multorum studiorum insufficientem, differentiae significantes in eventibus componentibus in eventibus compositis detegi non potuerunt.

Defectus perspicuitatis in nuntiandis eventibus terminalibus compositis

In experimentis cardiologicis, praxis communis est incidentiam cuiusque eventus componentis (velut ictus, infarctus myocardii, hospitalizatio, et mors) una cum fine composito MACE praebere. Attamen, pro PFS et aliis finibus compositis in experimentis clinicis oncologicis, hoc criterium non valet. Analysis decem studiorum recentiorum in quinque praecipuis periodicis oncologicis divulgatorum quae PFS ut finem utebantur invenit tantum tria (6%) mortes et eventus progressionis morbi rettulisse; Unum tantum studium distinxit inter progressionem localem et metastasim distantem. Praeterea, unum studium distinxit inter progressionem localem et distantem, sed numerum mortuum antequam morbus progressus est non praebuit.

Causae differentiarum in normis relationum pro finibus compositis in cardiologia et oncologia obscurae sunt. Una possibilitas est ut fines compositi, ut PFS et DFS, indices efficaciae sint. MACE (Multiple Assessment Assessment) ex eventibus salutis ortum est et primum in studio complicationum interventionis coronariae percutaneae adhibitum est. Agentiae regulatoriae normas altas habent pro nuntiandis eventibus salutis, ita opus est documentatione accurata eventuum adversorum in experimentis clinicis. Cum MACE late adhibitum esset ut finis efficaciae, fortasse communis praxis facta est quantitates cuiusque eventus praebere. Alia causa diversorum normarum relationum est quod PFS consideratur collectio similium eventuum, dum MACE consideratur collectio distinctorum eventuum (e.g., ictus contra infarctum myocardialem). Attamen, incrementum tumoris primarii et metastases distantes significanter differunt, praesertim in terminis impactus clinici. Omnes hae explicationes sunt speculativae, sed manifeste nulla earum relationem incompletam iustificat. Pro experimentis oncologicis quae fines compositos utuntur, praesertim cum finis compositus est finis primarius vel ad usus regulatorios adhibetur, et cum finis compositus adest ut finis secundarius, relatio eventuum componentium perspicua norma fieri debet.