nuntii

Immunotherapia mutationes revolutionarias in curatione tumorum malignorum attulit, sed adhuc sunt nonnulli aegroti qui inde prodesse non possunt. Quapropter, biosignatores idonei in applicationibus clinicis urgente necessitate sunt ad efficaciam immunotherapiae praedicendam, ut efficacia augeatur et toxicitas superflua vitetur.

Biosignatores ab FDA approbati

Expressio PD-L1. Aestimatio graduum expressionis PD-L1 per immunohistochemiam (IHC) producit indicem proportionis tumoris (TPS), quod est percentatio cellularum tumoris partim vel omnino membrana tinctarum cuiuslibet intensitatis in cellulis tumoris superviventibus. In experimentis clinicis, hoc experimentum inservit ut experimentum diagnosticum auxiliare ad curationem cancri pulmonis non parvocellularis (NSCLC) provecti cum pembrolizumab. Si TPS exempli est ≥ 1%, expressio PD-L1 consideratur; TPS ≥ 50% indicat expressionem altam PD-L1. In experimento initiali Phase 1 (KEYNOTE-001), proportio responsorum aegrotorum in subgrege PD-L1 TPS>50% pembrolizumab utentibus erat 45.2%, dum, sine respectu TPS, proportio responsorum omnium aegrotorum hanc curationem inhibitoris immunitatis checkpoint (ICI) accipientium erat 19.4%. Subsequens experimentum phasis 2/3 (KEYNOTE-024) aegros cum PD-L1 TPS >50% temere assignavit ut pembrolizumab et chemotherapiam ordinariam acciperent, et eventus ostenderunt emendationem significantem in superviventia generali (OS) in aegrotis curationem pembrolizumab accipientibus.

Attamen, applicatio PD-L1 in praedicendis responsionibus ICI variis factoribus limitatur. Primo, limen optimum pro variis generibus cancri variat. Exempli gratia, Pabolizumab adhiberi potest cum expressio PD-L1 tumoris aegrotorum cum cancro gastrico, cancro oesophageali, cancro vesicae et cancro pulmonis est 1%, 10% et 50% respective. Secundo, aestimatio populationis cellularum expressionis PD-L1 variat secundum genus cancri. Exempli gratia, curatio carcinomatis squamosi cellularis capitis et colli recidivantis vel metastatici eligere potest utatur alia methodo probationis ab FDA probata, Comprehensive Positive Score (CPS). Tertio, nulla fere correlatio est inter expressionem PD-L1 in variis cancris et responsionem ICI, quod indicat originem tumoris factorem clavem esse posse in praedicendis biosignis ICI. Exempli gratia, secundum eventus probationis CheckMate-067, valor praedictivus negativus expressionis PD-L1 in melanoma tantum 45% est. Denique, multae investigationes invenerunt expressionem PD-L1 inconstantem esse per diversas laesiones tumoris in uno aegroto, etiam intra eundem tumorem. Summa summarum, quamquam prima experimenta clinica NSCLC investigationem de expressione PD-L1 ut possibili bioindice praedictivo impulerunt, utilitas eius clinica in variis generibus cancri incerta manet.

Onus Mutationis Tumoris. Onus Mutationis Tumoris (TMB) ut index alternativus immunogenicitatis tumoris adhibitum est. Secundum eventus studii clinici KEYNOTE-158, inter decem genera tumorum solidorum provectorum pembrolizumab tractatorum, aegroti cum saltem decem mutationibus per megabasi (TMB alto) maiorem responsionem habuerunt quam ii cum TMB basso. Notandum est in hoc studio TMB praedictorem PFS fuisse, sed OS praedicere non potuisse.

Responsio therapiae immunitariae imprimis impellitur a recognitione novorum antigenorum a cellulis T facta. Immunogenicitas cum altiore TMB coniuncta etiam a variis factoribus pendet, inter quos neoantigenum tumoris a tumore praesentatum; systema immune neoantigena tumoris agnoscit; et facultas hospitis ad responsa antigeno-specifica initianda. Exempli gratia, data suggerunt tumores cum maxima infiltratione quarundam cellularum immunitatum amplificationem cloni cellularum T regulatoriarum inhibitoriarum (Treg) re vera habere posse. Praeterea, amplitudo TMB a potentia neoantigenorum TMB differre potest, cum locus exactus mutationis etiam partes significantes agit; mutationes quae vias diversas praesentationis antigeni mediantur praesentationem (vel non-praesentationem) novorum antigenorum systemati immunitario afficere possunt, quod indicat proprietates intrinsecas et immunologicas tumoris congruentes esse debere ut optima responsa ICI producantur.

In praesenti, TMB per sequentiationem novae generationis (NGS) metitur, quae inter diversas institutiones (interne) vel suggestus commerciales adhibitos variari potest. NGS includit sequentiationem totius exomis (WES), sequentiationem totius genomi, et sequentiationem directam, quae ex textu tumoris et DNA tumoris circulanti (ctDNA) obtineri potest. Notandum est diversa genera tumorum amplam varietatem TMB habere, cum tumores immunogenici ut melanoma, NSCLC, et carcinoma cellulae squamosae summos gradus TMB habentes. Similiter, methodi detectionis pro diversis generibus tumorum designatae diversas definitiones liminum TMB habent. In studio NSCLC, melanomatis, carcinomatis urothelialis, et cancri pulmonis parvicellularis, hae methodi detectionis diversas methodos analyticas (ut detectionem WES vel PCR pro numeris specificis genorum affinium) et limina (TMB altum vel TMB humile) utuntur.

Microsatellites valde instabiles sunt. Microsatellites valde instabilis (MSI-H), ut index biologicus pancancri pro responsione ICI, praeclaram efficaciam ICI in variis cancris praedicere habet. MSI-H ex vitiis reparationis discrepantiae (dMMR) oritur, quod ad mutationis ratem magnam ducit, praesertim in regionibus microsatellitum, productionem magni numeri novorum antigenorum efficiens et tandem responsionem immunologicam clonalem incitans. Propter magnum onus mutationis a dMMR causatum, tumores MSI-H tamquam genus tumoris cum alto onere mutationis (TMB) considerari possunt. Fundamento in eventibus studiorum clinicorum KEYNOTE-164 et KEYNOTE-158, FDA pembrolizumab ad curationem tumorum MSI-H vel dMMR probavit. Hoc unum ex primis medicamentis pancancri ab FDA approbatis est, secundum biologiam tumoris potius quam histologiam.

Quamquam successus magnus est, tamen quaestiones sunt quibus attendendum est cum status MSI adhibetur. Exempli gratia, usque ad 50% aegrotorum cancro colorectali dMMR affectorum nullam responsionem ad curationem ICI habent, quod momentum aliarum proprietatum in praedicenda responsione illustrat. Aliae proprietates intrinsecae tumorum, quae per hodiernas systemata detectionis aestimari non possunt, factores contribuentes esse possunt. Exempli gratia, relationes factae sunt aegrotos cum mutationibus in genis quae subunitates catalyticas importantes polymerasis delta (POLD) vel polymerasis ε (POLE) in regione DNA codificant, fidelitatem replicationis carere et phaenotypum "supermutationis" in tumoribus suis exhibere. Nonnulli ex his tumoribus instabilitatem microsatellitum significanter auxerunt (itaque ad MSI-H pertinentes), sed proteinae reparationis discrepantiae non desunt (itaque non dMMR).

Praeterea, similiter ac TMB, MSI-H etiam afficitur novis typis antigeni, generatis ab instabilitate microsatellitum, recognitione novorum typorum antigenorum a hospite, et responsione systematis immunitatis hospitis. Etiam in tumoribus typi MSI-H, magnus numerus mutationum singulorum nucleotidorum ut mutationes vectores (mutationes non impulsivae) identificatus est. Ergo, non sufficit solum confidere numero microsatellitum in tumore identificatorum; typus mutationis actualis (identificatus per perfiles mutationis specificas) potest emendare actionem praedictivam huius biosignatoris. Accedit quod tantum parva proportio aegrotorum cancro ad tumores MSI-H pertinet, quod indicat necessitatem hodiernam biosignatorum latius applicabilium. Ergo, identificatio aliorum biosignatorum efficacium ad efficaciam praedicendam et curationem aegrotorum dirigendam manet area investigationis magni momenti.

Investigatio bioindicatorum secundum organizationem

Cum mechanismus actionis ICI sit suppressionem cellularum immunium invertere potius quam vias intrinsecas cellularum tumoris directe petere, investigationes ulteriores in analysi systematica ambitus crescentiae tumoris et interactionis inter cellulas tumoris et cellulas immunis intendere debent, quod adiuvare potest ad elucidandas causas quae responsionem ICI afficiunt. Multi greges investigationis proprietates tumoris vel immunitatis specificorum generum textuum, ut proprietates mutationis genorum tumoris et immunitatis, defectus presentationis antigeni tumoris, vel centra vel aggregationes immunitatis multicellulares (ut structuras lymphoideas tertiarias), quae responsiones ad immunotherapiam praedicere possunt, investigaverunt.

Investigatores per NGS (generationem novam generationis) ad sequendum exoma tumoris et immunis necnon transcriptoma textuum aegrotorum ante et post curationem ICI (Indicem Citotherapeuticum) adhibuerunt, et analysin imaginum spatialium perfecerunt. Utentibus multis exemplaribus integratis, cum technicis ut sequentiatione singularum cellularum et imaginum spatialium, vel exemplaribus multi-omicis, coniunctis, facultas praedictiva eventuum curationis ICI emendata est. Praeterea, methodus comprehensiva ad aestimanda signa immunia tumoris et proprietates intrinsecas tumoris etiam vim praedictivam fortiorem demonstravit. Exempli gratia, methodus comprehensiva sequentiationis per fasciculos (batch sequence) quae simul proprietates tumoris et immunis metitur superior est quam una variabilis analytica. Haec eventa necessitatem simulandi efficaciam ICI modo comprehensivo illustrant, incluso incorporatione eventuum aestimationis capacitatis immunis hospitis, proprietatum intrinsecarum tumoris, et elementorum immunium tumoris in singulos aegrotos ad melius praedicendum qui aegroti immunotherapiae respondebunt.

Ob complexitatem incorporationis factorum tumoris et hospitis in investigatione biosignatorum, necnon potentialem necessitatem integrationis longitudinalis proprietatum microambitus immunis, homines biosignatores explorare coeperunt utens exemplaribus computatoriis et doctrina automatica. In praesenti, nonnullae res investigationis innovativae in hoc campo emerserunt, futurum oncologiae personalizatae doctrina automatica adiuvatae indicantes.

Difficultates quibus biosignatores textuum obiciuntur

Limitationes methodorum analyticarum. Quidam bioindices significantes bene funguntur in certis generibus tumorum, sed non necessario in aliis generibus tumorum. Quamquam proprietates genorum specificae tumoris vim praedictivam maiorem habent quam TMB et aliae, ad diagnosin omnium tumorum adhiberi non possunt. In studio aegros NSCLC intento, proprietates mutationis genorum efficaciam ICI magis praedictivam quam TMB alta (≥ 10) inventae sunt, sed plus quam dimidia pars aegrotorum proprietates mutationis genorum detegere non potuerunt.

Heterogeneitas tumoris. Methodus bioindicatorum textuum tantum in uno loco tumoris specimina colligit, quod significat aestimationem partium specificarum tumoris fortasse non accurate expressionem generalem omnium tumorum in aegroto reflectere. Exempli gratia, studia heterogeneitatem in expressione PD-L1 inter et intra tumores invenerunt, et similes difficultates cum aliis indicatoribus textuum existunt.

Ob complexitatem systematum biologicorum, multa signa biotechnologica antea adhibita fortasse nimis simplificata sunt. Praeterea, cellulae in microambitu tumoris (TME) plerumque mobiles sunt, ita interactiones in analysi spatiali exhibitae fortasse veras interactiones inter cellulas tumoris et cellulas immunes non repraesentant. Etiamsi signa biotechnologica idealiter totum ambitum tumoris tempore quodam specifico repraesentare possint, hae metae tamen induci et dynamiciter per tempus mutari possunt, quod indicat singulam imaginem tempore quodam mutationes dynamicas fortasse non bene repraesentare.

Heterogeneitas aegrotorum. Etiamsi mutationes geneticae notae ad resistentiam ICI pertinentes detegantur, nonnulli aegroti notas biosignatores resistentiae portantes adhuc prodesse possunt, fortasse propter heterogeneitatem molecularem et/vel immunologicam intra tumorem et in diversis locis tumoris. Exempli gratia, defectus β 2-microglobulini (B2M) novam vel acquisitam resistentiam medicamentorum indicare potest, sed propter heterogeneitatem defectus B2M inter individua et intra tumores, necnon interactionem mechanismorum immunitatis recognitionis substitutionis in his aegrotis, defectus B2M fortasse non fortiter praedicit resistentiam medicamentorum singulorum. Ergo, quamvis praesentia defectus B2M, aegroti adhuc ex therapia ICI prodesse possunt.

Biosignatores longitudinales organizationales
Expressio bioindicatorum tempore et cum effectu curationis mutari potest. Aestimationes staticae et singulae tumorum et immunobiologiae has mutationes neglegere possunt, et mutationes in TME tumoris et gradibus responsus immunis hospitis etiam neglegi possunt. Multae investigationes demonstraverunt acquisitionem exemplorum ante et per curationem mutationes ad curationem ICI pertinentes accuratius identificare posse. Hoc momentum aestimationis dynamicae bioindicatorum illustrat.

Biosignatores sanguinis
Commodum analysis sanguinis in facultate eius consistit ad omnes laesiones tumoris singulas biologice aestimandas, lectiones medias potius quam lectiones locorum specificorum reflectens, ita ut ea praesertim apta sit ad mutationes dynamicas curationi conexas aestimandas. Multae investigationes demonstraverunt usum DNA tumoris circulantis (ctDNA) vel cellularum tumoris circulantis (CTC) ad morbum residuum minimum (MRD) aestimandum decisiones curationis dirigere posse, sed hae probationes informationem limitatam habent de praedicendo utrum aegroti ex immunotherapiis ut ICI prodesse possint. Ergo, probatio ctDNA cum aliis methodis coniungi debet ad activationem immunitatis vel capacitatem immunitatis hospitis metiendam. Hoc respectu, progressus factus est in immunophenotyping cellularum mononuclearium sanguinis peripherici (PBMCs) et analysi proteomica vesicularum extracellularium et plasmatis. Exempli gratia, subtypi cellularum immunitatis periphericarum (velut cellulae CD8+T), alta expressio molecularum punctorum inspectionis immunitatis (velut PD1 in cellulis CD8+T periphericis), et elevatae quantitates variarum proteinarum in plasma (velut CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, et VEGFA) omnia supplementa efficacia ad biosignatores dynamicos ctDNA fungi possunt. Commodum harum novarum methodorum est quod mutationes intra tumorem (similes mutationibus a ctDNA detectis) aestimare possunt et etiam mutationes in systemate immunitatis aegroti revelare possunt.

Radiomica
Factores praedictivi ex imaginibus datis limitationes collectionis bioindicatorum textuum et biopsiae efficaciter superare possunt, atque totum tumorem et alia loca metastatica fortasse quovis tempore observare. Quapropter, pars magni momenti bioindicatorum dynamicorum non invasivorum in futuro fieri possunt. Radiomica Delta mutationes in multis notis tumoris (ut magnitudine tumoris) variis temporibus, ut ante et post curationem ICI, durante curatione, et subsequenti observatione, quantitative calculare potest. Radiomica Delta non solum responsionem initialem vel nullam ad curationem praecocem praedicere potest, sed etiam resistentiam acquisitam ad ICI in tempore reali identificare et quamlibet recidivationem post remissionem completam monitorare. Modellum imaginandi per technologiam discendi automatici elaboratum etiam melius est quam norma RECIST traditionalis in praedicenda responsione ad curationem et possibilibus eventibus adversis. Investigationes recentes indicant haec modella radiomica aream sub curva (AUC) usque ad 0.8 ad 0.92 habere in praedicenda responsione therapiae immunis.

Aliud commodum radiomicae est facultas accurate progressionem pseudo-identificandi. Modelum radiomicum per discendum automaticum constructum efficaciter distinguere potest inter progressionem veram et falsam per mensurationem CT vel PET notitiarum pro quolibet tumore, inclusis factoribus ut forma, intensitate et textura, cum AUC 0.79. Haec modela radiomica in futuro adhiberi possunt ad vitandam praematuram terminationem curationis propter errorem aestimationis progressionis morbi.

Microbiota intestinalis
Indices biologici microbiotae intestinalis responsionem therapeuticam ICI praedicere exspectantur. Multae investigationes demonstraverunt microbiota intestinale specificum arcte coniunctum esse cum responsione variorum generum cancri ad curationem ICI. Exempli gratia, in aegris cum melanoma et cancro hepatis, abundantia bacteriorum Ruminococcacearum cum responsione immunotherapiae PD-1 coniungitur. Ditatio Akkermansiae muciniphilae communis est in aegris cum cancro hepatis, cancro pulmonis, vel carcinomate cellularum renalium, qui bene respondent curationi ICI.

Praeterea, novum exemplar machinale discendi a generibus tumorum independens esse potest et genera specifica bacteria intestinalia cum responsione therapeutica immunotherapiae coniungere. Alia studia etiam munus specificum quod singuli greges bacteriales in regulando systemate immunitatis hospitis agunt revelaverunt, ulterius explorantes quomodo effugium immunitatis cellularum cancrarum impedire vel promovere.

Therapia neoadjuvans
Aestimatio dynamica biologiae tumoris subsequentes strategias curationis clinicae dirigere potest. Experimentum therapiae neoadjuvantis effectum therapeuticum per remissionem pathologicam in speciminibus chirurgicis aestimare potest. In curatione melanomatis, responsio pathologica primaria (MPR) cum ratione supervivendi sine recidivatione coniungitur. In experimento PRADO, investigatores proximas mensuras interventionis clinicae, ut chirurgia et/vel therapia adjuvans, determinant, fretus datis remissionis pathologicae specificae aegroti.

Inter varia genera cancri, nonnullae novae optiones therapiae adiuvantis adhuc comparatione directa carent. Quare, electio inter immunotherapiam, monotherapiam, et therapiam compositam saepe a medico curante et aegroto coniunctim decernitur. Investigatores nunc proprietatem interferoni gamma (IFN gamma) decem genes continentem, ut bioindicem ad remissionem pathologicam in melanoma post therapiam neoadjuvantem praedicendam, excogitaverunt. Has proprietates porro in algorithmum integraverunt ad aegrotos cum responsionibus validis vel debilibus ad therapiam neoadjuvantem eligendos. In studio subsequenti, DONIMI appellato, investigatores hoc indice, cum analysi complexiore coniuncto, non solum ad responsionem ad therapiam praedicendam, sed etiam ad determinandum qui aegroti melanoma stadii III additionem inhibitorum histonum deacetylasi (HDACi) requirant ad responsionem ad therapiam neoadjuvantem ICI augendam, adhibuerunt.

Modellum tumoris ex aegrotis derivatum
Modela tumorum *in vitro* potentiam habent praedicendi responsa specifica aegrotorum. Dissimilia suggestu *in vitro* ad analysin spectri responsorum medicamentorum malignitatum haematologicarum adhibito, tumores solidi maioribus difficultatibus ob microstructuram tumoris singularem et interactiones immunitatis tumoris subeunt. Cultura cellularum tumoris simplex has proprietates complexas facile replicare non potest. Hoc in casu, organa tumoris similia vel fragmenta organorum a aegrotis orta has limitationes structurales compensare possunt, cum structuram cellularum tumoris originalem conservare et interactiones cum cellulis immunitatis lymphoidibus et myeloidibus simulare possint, ut responsa ICI modo specifico aegroto aestiment, ita proprietates biologicas accuratius reproducentes in ambitu tridimensionali magis realistica.

Plura studia nova in Sinis et Civitatibus Foederatis Americae hoc novum exemplar tumoris tridimensionale *in vitro* altae fidelitatis receperunt. Resultata ostendunt haec exemplaria responsionem cancri pulmonis, cancri coli, cancri mammae, melanomatis aliorumque tumorum ad ICI efficaciter praedicere posse. Hoc fundamentum iacit ad ulteriorem verificationem et standardizationem efficaciae praedictivae horum exemplarium.