nuntii

Munus vaccini faciendi saepe ingratum describitur. Verbis Gulielmi Foege, unius ex maximis medicis salutis publicae mundi, "Nemo tibi gratias aget quod eos servasti a morbo quem nesciebant se habere."

Medici autem salutis publicae contendunt reditum ex investimento altissimum esse, quia vaccina mortem et debilitatem, praesertim puerorum, prohibent. Cur igitur vaccina contra plures morbos vaccinis vitabiles non facimus? Ratio est quod vaccina efficacia et tuta esse debent ut in hominibus sanis adhiberi possint, quod processum evolutionis vaccinorum longum et difficilem reddit.

Ante annum 2020, tempus medium a conceptione initiali ad licentiam vaccinorum erat decem ad quindecim anni, brevissimo tempore quattuor annorum (vaccino parotitidis). Vaccinum COVID-19 intra undecim menses evolvere igitur est res extraordinaria, per annos investigationis fundamentalis in novis systematibus vaccinorum, imprimis mRNA, possibilis. Inter eas, contributiones Drew Weissman et Dr. Katalin Kariko, qui Praemium Investigationis Medicae Clinicae Lasker anni 2021 acceperunt, praecipue magni momenti sunt.

Principium post vaccinationes acidi nucleici radicatur in lege centrali Watson et Crick, quae dicit DNA in mRNA transcribi, mRNA autem in proteinas transferri. Abhinc fere triginta annos, demonstratum est introductionem DNA vel mRNA in cellulam vel quemvis organismum viventem proteinas a sequentiis acidi nucleici determinatas exprimere. Paulo post, conceptus vaccinationis acidi nucleici validatus est postquam proteinae ab DNA exogeno expressae responsum immune protectivum inducere demonstratae sunt. Tamen, applicationes in mundo reali vaccinarum DNA limitatae fuerunt, initio propter sollicitudines de salute cum integratione DNA in genoma humanum coniunctas, et postea propter difficultatem efficientem traditionis DNA in nucleum augendi.

Contra, mRNA, quamvis hydrolysi obnoxium sit, facilius manipulari videtur, quia mRNA intra cytoplasmam operatur et ideo acida nucleica in nucleum afferre non debet. Decennia investigationis fundamentalis a Weissman et Kariko factae, primum in suo laboratorio et postea post licentiam duabus societatibus biotechnologicis (Moderna et BioNTech), ad vaccinum mRNA reversum perduxerunt. Quae fuit clavis successus eorum?

Complura obstacula superaverunt. mRNA a receptoribus recognitionis exemplaris systematis immunitatis innati agnoscitur (FIG. 1), inter quos familiae receptorum Toll-like (TLR3 et TLR7/8, qui RNA dupliciter filatum et simplex filatum respective sentiunt), et acidum retinoicum viam proteini geni I (RIG-1) inducit, quae vicissim inflammationem et mortem cellularum inducit (RIG-1 est receptor recognitionis exemplaris cytoplasmatici, RNA dupliciter filatum breve agnoscit et interferon typi I activat, ita systema immunitatis adaptivum excitans). Ergo, mRNA in animalia iniicere potest shock causare, quod suggerit quantitatem mRNA quae in hominibus adhiberi potest limitatam esse posse ut effectus secundarii intolerabiles vitentur.

Ut modos inflammationis minuendae explorarent, Weissman et Kariko modum quo receptores recognitionis exemplarium inter RNA a pathogenis derivatum et suum proprium RNA distinguunt intellegere voluerunt. Animadverterunt multa RNA intracellularia, ut RNA ribosomalis dives, valde modificata esse et coniecturaverunt has modificationes sua RNA recognitionem immunologicam effugere permittere.

Magnum progressum evenit cum Weissman et Kariko demonstraverunt mRNA modificationem pseudouridino loco ouridini activationem immunitatis minuere, facultate proteinas codificandi servata. Haec modificatio productionem proteinorum auget, usque ad mille vices maiorem quam mRNA non modificatum, quia mRNA modificatum recognitionem a proteinkinasi R (sensore qui RNA agnoscit et deinde phosphorylat et factorem initiationis translationis eIF-2α activat, ita translationem proteinorum intercludens) effugit. mRNA pseudouridino modificatum est columna vertebralis vaccinorum mRNA licentiatorum a Moderna et Pfizer-Biontech elaboratorum.

Perruptio finalis fuit optimam rationem mRNA sine hydrolysi includendi et optimam rationem in cytoplasma tradendi determinare. Plures formulae mRNA in variis vaccinis contra alia virus probatae sunt. Anno 2017, indicia clinica ex talibus experimentis demonstraverunt encapsulationem et traditionem vaccinorum mRNA cum nanoparticulis lipidicis immunogenicitatem auxisse, dum profilum salutis tractabile servaret.

Studia adiuvantia in animalibus demonstraverunt nanoparticulas lipidicas cellulas antigenum praesentantes in nodis lymphaticis drenantibus petere et responsionem adiuvare per inductionem activationis generum specificorum cellularum T adiuvantium CD4 follicularium. Hae cellulae T productionem anticorporum, numerum cellularum plasmaticarum longaevarum et gradum responsionis cellularum B maturarum augere possunt. Duo vaccina mRNA contra COVID-19, quae nunc licentiantur, ambo formulationes nanoparticularum lipidicarum utuntur.

Feliciter, hae progressiones in investigatione fundamentali ante pandemiam factae sunt, societatibus pharmaceuticis permittentes ut successum suum augeant. Vaccina mRNA tuta, efficacia et magna copia producuntur. Plus quam mille miliones dosium vaccini mRNA administratae sunt, et amplificatio productionis ad duas ad quattuor miliarda dosium annis 2021 et 2022 critica erit ad pugnam globalem contra COVID-19. Infeliciter, inaequalitates significantes exstant in accessu ad haec instrumenta vitae servantia, cum vaccina mRNA nunc plerumque in terris divitibus administrentur; et donec productio vaccinorum ad maximum pervenerit, inaequalitas perseveret.

Latius, mRNA novum ortum in campo vaccinologiae promittit, nobis occasionem dans alias morbos infectiosos prohibendi, ut puta meliorando vaccina contra influenzam, et vaccina contra morbos ut malariam, HIV, et tuberculosis evolvendo, qui magnum numerum aegrotorum necant et methodis conventionalibus relative inefficaces sunt. Morbi ut cancer, qui antea difficiles tractatu habebantur propter parvam probabilitatem evolutionis vaccinorum et necessitatem vaccinorum personalizatorum, nunc considerari possunt pro evolutione vaccinorum. mRNA non solum de vaccinis est. Billionum dosium mRNA quas ad hunc diem in aegrotos iniecimus salutem suam probarunt, viam sternentes aliis therapiis RNA ut substitutione proteinorum, interferentia RNA, et editione genorum CRISPR-Cas (coetus regulares repetitionum palindromicarum brevium interspatiatorum et endonucranasarum Cas associatarum). Revolutio RNA modo coeperat.

Weissman et Kariko scientifica opera innumerabilia vitas servaverunt, et iter Kariko per professionem suam commovens est, non quod unicum sit, sed quod universale. Vulgaris ex terra Europae orientalis, in Civitates Foederatas immigravit ut somnia scientifica persequeretur, sed cum systemate titulari Americano, annis incertae pecuniae investigationis, et degradatione luctata est. Etiam consensit ut stipendium minueret ut laboratorium curreret et investigationes suas continuaret. Iter scientificum Kariko difficile fuit, quod multae feminae, advenae et minoritatum in academia laborantium bene norunt. Si umquam satis felix fuisti ut Dr. Kariko convenires, ea significationem humilitatis personificat; fortasse difficultates praeteriti eius eam stabilem tenent.

Labor strenuus et magna Weissman et Kariko res gestae omnem aspectum processus scientifici repraesentant. Nulli gradus, nulla milia passuum. Opus eorum longum et arduum est, tenacitatem, sapientiam et visionem requirens. Dum non oblivisci debemus multos homines toto orbe terrarum adhuc ad vaccinationes aditum non habere, ii ex nobis satis fortunati sumus ut contra COVID-19 vaccinati sumus pro beneficiis tutelaribus vaccinorum grati sumus. Gratulationes duobus scientificis fundamentalibus quorum opus egregium vaccina mRNA rem veram effecit. Multis aliis me adiungo in infinita mea gratia eis exprimenda.