nuntii

Quamquam relative rara, incidentia generalis accumulationis lysosomalis est circiter unum in singulis 5000 natis vivis. Praeterea, ex fere 70 notis perturbationibus accumulationis lysosomalis, 70% systema nervosum centrale afficiunt. Hae perturbationes unius geni dysfunctionem lysosomalem causant, quae instabilitatem metabolicam, dysregulationem proteinae mammalis rapamycini (mTOR, quae inflammationem normaliter inhibet), autophagiam impeditam, et mortem cellularum nervorum efficiunt. Plures therapiae mechanismos pathologicos subiacentes morbi accumulationis lysosomalis spectantes probatae sunt vel in evolutione sunt, inter quas therapia substitutionis enzymaticae, therapia reductionis substrati, therapia chaperonis molecularis, therapia genica, editio genica, et therapia neuroprotectiva.

Morbus Niemann-Pick typus C est perturbatio translationis cholesteroli cellularis accumulationis lysosomalis causata a mutationibus biallelicis vel in NPC1 (95%) vel in NPC2 (5%). Symptomata morbi Niemann-Pick typi C includunt detrimentum neurologicum rapidum et fatale in infantia, dum formae incipientes serotinae, juveniles, et adultae includunt splenomegaliam, paralysis supranuclearis visionis et ataxiam cerebellarem, dysarticulationem, et dementiam progressivam.

In hac editione periodici, Bremova-Ertl et al. eventus studii dupliciter caeci, placebo-comparati, per crucem (crossover) nuntiant. Hoc studium agente neuroprotectivo potentiali, analogo aminoacidi N-acetyl-L-leucini (NALL), ad morbum Niemann-Pick typi C tractandum adhibuit. Sexaginta aegros adolescentes et adultos symptomaticos conscripserunt, et eventus meliorationem significantem in punctis totalibus (finis primarii) Scalae Aestimationis et Classificationis Ataxiae demonstraverunt.

Experimenta clinica N-acetyl-DL-leucini (Tanganil), racemici NALL et n-acetyl-D-leucini, experientia plerumque regi videntur: mechanismus actionis nondum clare explicatus est. N-acetyl-dl-leucinum ad curationem vertiginis acutae ab annis 1950 probatum est; exempla animalium suggerunt medicamentum operari per reequilibrationem superpolarizationis et depolarizationis neuronorum vestibularium medialium. Deinde, Strupp et al. eventus studii brevis temporis rettulerunt in quo emendationes symptomatum in 13 aegrotis cum ataxia cerebellari degenerativa variarum aetiologiarum observaverunt, inventa quae studium in medicamento iterum inspiciendo denuo excitaverunt.

Ratio qua n-acetyl-DL-leucinum functionem nervorum emendat nondum patet, sed inventa in duobus exemplaribus muribus, uno morbi Niemann-Pick typi C et altero perturbationis accumulationis gangliosidi GM2 Variantis O (morbus Sandhoff), alterius morbi lysosomalis neurodegenerativi, attentionem ad NALL convertendam impulerunt. Speciatim, superviventia murium Npc1-/- cum n-acetyl-DL-leucina vel NALL (L-enantiomeri) tractatorum emendata est, dum superviventia murium cum n-acetyl-D-leucina (D-enantiomeris) tractatorum non emendata est, suggerens NALL esse formam activam medicamenti. In simili studio perturbationis accumulationis gangliosidi GM2 variantis O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucinum extensionem vitae modicam sed significantem in muribus effecit.

Ut mechanismum actionis n-acetyl-DL-leucini explorarent, investigatores iter metabolicum leucini investigaverunt, metabolitas in textibus cerebellaribus animalium mutantium metiendo. In exemplo variante O perturbationis accumulationis gangliosidi GM2, n-acetyl-DL-leucinum metabolismum glucosi et glutamati normalizat, autophagiam auget, et gradus superoxidi dismutasis (recuperatoris oxygenii activi) auget. In exemplo C morbi Niemann-Pick, mutationes in metabolismo glucosi et antioxidantium et emendationes in metabolismo energiae mitochondrialis observatae sunt. Quamquam L-leucinum potens activator mTOR est, nulla mutatio in gradu vel phosphorylatione mTOR post curationem cum n-acetyl-DL-leucino vel enantiomeris eius in utroque exemplo murino observata est.

Effectus neuroprotectivus NALL in exemplo murino laesionis cerebri ab impingement corticali inductae observatus est. Hi effectus includunt deminutionem signorum neuroinflammationis, reductionem mortis cellularum corticalium, et augmentum fluxus autophagiae. Post curationem NALL, functiones motoriae et cognitivae murium laesorum restitutae sunt et magnitudo laesionis imminuta est.

Responsio inflammatoria systematis nervosi centralis est signum plerorumque morborum neurodegenerativorum accumulationis lysosomalis. Si neuroinflammatio per curationem NALL reduci potest, symptomata clinica multarum, si non omnium, morborum neurodegenerativorum accumulationis lysosomalis meliorari possunt. Ut hoc studium demonstrat, NALL etiam synergias cum aliis therapiis pro morbo accumulationis lysosomalis habere expectatur.

Multae perturbationes accumulationis lysosomalis etiam cum ataxia cerebellari consociantur. Secundum studium internationale quod pueris et adultis cum perturbationibus accumulationis gangliosidorum GM2 (morbo Tay-Sachs et morbo Sandhoff) implicavit, ataxia redacta est et coordinatio motoria subtilis post curationem NALL emendata est. Attamen, magnum experimentum multicentricum, dupliciter caecum, aleatorium, placebo-comparatum demonstravit n-acetyl-DL-leucinum non fuisse clinicē efficax in aegris cum ataxia cerebellari mixta (hereditaria, non hereditaria, et inexplicata). Haec inventio suggerit efficaciam observari posse tantum in experimentis quae aegros cum ataxia cerebellari hereditaria et mechanismos actionis associatos analysatos implicant. Praeterea, quia NALL neuroinflammationem reducit, quae ad laesionem traumaticam cerebri ducere potest, experimenta NALL ad curationem laesionis traumaticae cerebri considerari possunt.