nuntii

Carcinoma pulmonis non parvocellulare (NSCLC) circiter 80%-85% numeri totalis cancrorum pulmonis constituit, et resectio chirurgica est modus efficacissimus ad curationem radicalem NSCLC incipientis. Attamen, cum tantum 15% reductione in recidivatione et 5% emendatione in superviventia quinquennali post chemotherapiam perioperativam, ingens necessitas clinica nondum satisfacta manet.

Immunotherapia perioperativa pro NSCLC novum momentum investigationis annis proximis est, et eventus plurium studiorum aleatoriorum moderatorum phasis tertiae locum magni momenti immunotherapiae perioperativae confirmaverunt.

Immunotherapia aegrotis cum cancro pulmonis non parvocellulari (NSCLC) in stadio initiali operabili progressum magnum annis proximis fecit, et haec strategia curationis non solum superviventiam aegrotorum extendit, sed etiam qualitatem vitae emendat, supplementum efficax chirurgiae traditionali praebens.

Pro tempore quo immunotherapia administratur, tres principales modi immunotherapiae in curatione NSCLC operabilis in stadio initiali sunt:

1. Immunotherapia neoadjuvans sola: Immunotherapia ante chirurgiam perficitur ad magnitudinem tumoris minuendam et periculum recidivationis reducendum. Studium CheckMate 816 [1] demonstravit immunotherapiam cum chemotherapia coniunctam superviventiam sine eventibus (EFS) in periodo neoadjuvante significanter emendasse comparata cum chemotherapia sola. Praeterea, immunotherapia neoadjuvans etiam recidivationis ratem reducere potest dum ratem responsus pathologici completi (pCR) aegrotorum emendat, ita probabilitatem recidivationis postoperativae minuens.
2. Immunotherapia perioperativa (neoadjuvans + adjuvans): Hoc modo, immunotherapia administratur ante et post chirurgiam ad effectum antitumoralem amplificandum et ad minimas laesiones residuas post chirurgiam ulterius removendas. Finis principalis huius exempli curationis est superviventiam diuturnam et rationes curationis aegrotorum tumore laborantium emendare per combinationem immunotherapiae in stadiis neoadjuvantis (praeoperativis) et adjuvantis (postoperativis). Keykeynote 671 est repraesentativum huius exempli [2]. Ut unicum experimentum clinicum aleatorium (RCT) cum finibus positivis EFS et OS, efficaciam palizumab cum chemotherapia coniuncti in aegrotis NSCLC stadiis 23, 34A, et 35B (N2) perioperative resecabilibus aestimavit. Comparatum cum chemotherapia sola, pembrolizumab cum chemotherapia coniunctum medianam EFS 2.5 annis extendit et periculum progressionis morbi, recidivationis, vel mortis 41% minuit; KEYNOTE-671 etiam primum studium immunotherapiae fuit quod beneficium superviventiae generalis (OS) in NSCLC resecbili demonstravit, cum reductione 28% periculi mortis (HR, 0.72), lapis miliaris in immunotherapia neoadjuvante et adjuvante pro NSCLC operabili in stadio initiali.

3. Immunotherapia adiuvans sola: Hoc modo, aegroti curationem medicamentorum ante chirurgiam non acceperunt, et immunomedicamenta post chirurgiam adhibita sunt ad recidivationem tumorum residuorum prohibendam, quod aptum est aegrotis cum alto periculo recidivationis. Studium IMpower010 efficaciam attilizumab adjuvantis postoperativi contra therapiam sustentatricem optimalem in aegrotis cum NSCLC stadio IB ad IIIA (AJCC editione septima) plene resecto [3] aestimavit. Resultata demonstraverunt therapiam adiuvantem cum attilizumab superviventiam sine morbo (DFS) significanter prolongavisse in aegrotis PD-L1 positivis in stadio ⅱ ad ⅢA. Praeterea, studium KEYNOTE-091/PEARLS effectum pembrolizumab ut therapiae adiuvantis in aegrotis cum NSCLC stadio IB ad IIIA plene resecto [4] aestimavit. Pabolizumab significanter prolongatum est in tota populatione (HR, 0.76), cum DFS mediana 53.6 mensium in grege Pabolizumab et 42 mensium in grege placebo. In subcohorte aegrotorum cum proportione tumoris PD-L1 (TPS) ≥50%, quamquam DFS prolongata est in cohorte Pabolizumab, differentia inter duos cohortes non erat statistice significativa propter magnitudinem exemplorum relative parvam, et diuturnior observatio necessaria erat ad confirmandum.

Pro eo utrum immunotherapia cum aliis medicamentis vel mensuris therapeuticis coniungatur et pro modo combinationis, programma immunotherapiae neoadjuvantis et immunotherapiae adjuvantis in tres modos principales dividi potest:

1. Immunotherapia singularis: Hoc genus therapiae comprehendit studia qualia sunt LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], et ANVIL [7], quae usu singularium medicamentorum immunotherapiae tamquam (novae) therapiae adiuvantis insignita sunt.
2. Immunotherapiae et chemotherapiae coniunctio: Talia studia includunt KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11], et IMpower030 [12]. Haec studia effectus immunotherapiae et chemotherapiae coniunctionis in periodo perioperativa examinaverunt.
3. Immunotherapiae cum aliis modis curationis coniuncta: (1) Coniunctio cum aliis immunomedicamentis: Exempli gratia, antigenum 4 cytotoxicum lymphocytis T associatum (CTLA-4) in examine NEOSTAR [13] coniunctum est, anticorpus geni activationis lymphocytorum 3 (LAG-3) in examine NEO-Predict-Lung [14] coniunctum est, et immunoglobulinum cellularum T et structurae ITIM in examine SKYSCRAPER 15 coniunctae sunt. Studia sicut coniunctio anticorporis TIGIT [15] effectum antitumoralem per coniunctionem medicamentorum immunium auxerunt. (2) Coniunctio cum radiotherapia: exempli gratia, duvaliumab cum radiotherapia stereotactica (SBRT) coniunctum ad effectum therapeuticum NSCLC incipientis augendum destinatur [16]; (3) Coniunctio cum medicamentis anti-angiogenicis: Exempli gratia, studium EAST ENERGY [17] effectum synergicum ramumab cum immunotherapia coniuncti exploravit. Exploratio modorum immunotherapiae multiplicium ostendit mechanismum applicationis immunotherapiae in periodo perioperativa adhuc non plene intellectum esse. Quamquam immunotherapia sola positivos eventus in curatione perioperativa ostendit, per combinationem chemotherapiae, radiotherapiae, therapiae antiangiogenicae, aliorumque inhibitorum punctorum immunitatis sicut CTLA-4, LAG-3, et TIGIT, investigatores sperant se efficaciam immunotherapiae ulterius augere posse.

De optima ratione immunotherapiae pro NSCLC operabili incipiente adhuc nulla conclusio est, praesertim utrum immunotherapia perioperativa cum sola immunotherapia neoadjuvante comparetur, et utrum immunotherapia adjuvans addita effectus additionales significantes afferre possit, adhuc desunt eventus studiorum comparativorum directorum.
Forde et al. analysin exploratoriam ponderis secundum propensitatem ad effectum experimentorum aleatoriorum moderatorum simulandum adhibuerunt, et demographica initialia et notas morborum inter diversas populationes studii adaptaverunt ad effectum confundentem horum factorum minuendum, ita ut eventus CheckMate 816 [1] et CheckMate 77T [8] magis comparabiles essent. Medianum tempus observationis 29.5 menses (CheckMate 816) et 33.3 menses (CheckMate 77T) respective erat, amplum tempus observationis ad EFS et alias mensuras efficaciae clavis observandas praebentes.
In analysi ponderata, HR (Haus to Risk) EFS (Systema Repercussionis Efficient) erat 0.61 (95% CI, 0.39 ad 0.97), suggerens periculum recidivationis vel mortis 39% minus in grege chemotherapiae nabuliumab compositae perioperativae (modus CheckMate 77T) comparato cum grege chemotherapiae nabuliumab compositae neoadjuvante (CheckMate 816). Grex nebuliuzumab cum chemotherapia perioperativa beneficium modestum in omnibus aegris in stadio basali ostendit, et effectus magis conspicuus erat in aegris cum minus quam 1% expressione PD-L1 tumoris (49% reductio periculi recidivationis vel mortis). Praeterea, pro aegris qui pCR consequi non potuerunt, grex chemotherapiae nabuliumab compositae perioperativae beneficium maius EFS (35% reductio periculi recidivationis vel mortis) quam grex chemotherapiae nabuliumab compositae neoadjuvante ostendit. Haec eventa suggerunt exemplar immunotherapiae perioperativae utilius esse quam exemplar immunotherapiae neoadjuvantem solum, praesertim in aegris cum expressione PD-L1 humili et reliquiis tumoris post curationem initialem.
Attamen, nonnullae comparationes indirectae (velut meta-analyses) nullam differentiam significantem in superviventia inter immunotherapiam neoadjuvantem et immunotherapiam perioperativam demonstraverunt [18]. Meta-analysis, in datis singularum aegrotorum fundata, invenit immunotherapiam perioperativam et immunotherapiam neoadjuvantem similia eventa in EFS habuisse in subgregibus tam pCR quam non-PCR in aegrotis cum NSCLC operabili stadio initiali [19]. Praeterea, contributio periodi immunotherapiae adjuvantis, praesertim postquam aegroti pCR consecuti sunt, manet punctum controversum in clinica.
Nuper, Administratio Ciborum et Medicamentorum (FDA) Civitatum Foederatarum Americae hanc rem tractavit, confirmans munus specificum immunotherapiae adiuvantis adhuc incertum esse [20]. Disputatum est de his: (1) Difficile esse distinguere effectus cuiusque stadii curationis: quia programma perioperativum duabus phasibus constat, neoadjuvante et adjuvante, difficile est determinare contributionem singularem cuiusque phasis ad effectum generalem, ita ut difficile sit determinare quae phasis sit gravior, vel utrum ambae phases simul perficiendae sint; (2) Possibilitatem curationis excessivae: si immunotherapia in ambabus phasibus curationis implicatur, aegros curationem excessivam accipere et periculum effectuum secundariorum augere potest; (3) Onus curationis auctum: Curatio addita in phasi curationis adjuvantis ad onus curationis maius pro aegrotis ducere potest, praesertim si incertitudo est de contributione eius ad efficaciam generalem. Ad disputationem supradictam respondendum, ut conclusio clara deducatur, experimenta aleatoria moderata rigorosius designata necessaria sunt ad ulteriorem verificationem in futuro.